En el mismo lugar donde se encuentra hoy la iglesia de San Andrés, existió un templo románico de idéntica advocación, que sirvió para bautizar una de las puertas fortificadas del segundo recinto amurallado que llegaba hasta Santa Clara, tras la expansión urbana de los siglos XII y XIII.

La iglesia medieval fue completamente reedificada a expensas de las disposiciones testamentarias dadas por Antonio de Sotelo, personaje que, junto a Hernán Cortés, participó en la conquista de México.

En 1551 el arquitecto salmantino Martín Navarro trazó una cabecera dúplice para compartir el altar mayor parroquial y la capilla particular de los Sotelo imponiendo un lenguaje plateresco impregnado de recuerdos góticos.

La nave fue también replanteada con perpiaños apuntados, aunque se mantuvieron las capillas funerarias particulares.